ACTIVIDAD IN VITRO E IN VIVO DE NUEVOS ANTIFUNGICOS FRENTE A HONGOS OPORTUNISTAS

Las terapias utilizadas actualmente para el tratamiento de infecciones fúngicas invasoras causadas por levaduras oportunistas están lejos de ser las óptimas. Estas infecciones afectan principalmente a pacientes inmunocomprometidos, dando lugar a tasas de mortalidad muy elevadas. Aunque varias especies de Candida son las responsables del mayor porcentaje de infecciones fúngicas invasoras causadas por levaduras oportunistas, otros géneros, como Cryptococcus, Trichosporon, Blastoschizomyces, Rhodotorula y Sporobolomyces ocasionan también infecciones de incidencia creciente y de difícil tratamiento, existiendo pocos estudios, tanto in vitro como in vivo, acerca de la eficacia de nuevos antifúngicos. El objetivo de la presente tesis es contribuir al desarrollo experimental de nuevos tratamientos o a la mejora de los tratamientos ya existentes. Para ello, se han realizado estudios in vitro para evaluar la eficacia in vitro de los antifúngicos, para posteriormente, comprobar la eficacia de los fármacos en modelos animales adecuados para cada estudio.
Las diferentes cepas de Trichosporon asahii estudiadas han mostrado ser resistentes in vitro a los antifúngicos usualmente utilizados en los tratamientos de las infecciones diseminadas por levaduras (la anfotericina B y el fluconazol), siendo por el contrario sensibles a los nuevos triazoles, voriconazol, ravuconazol y albaconazol.. Además el voriconazol ha resultado eficaz en el tratamiento de la tricosporonosis diseminada experimental en el cobaya inmunodeprimido, sugiriendo su potencial utilidad en la terapia de las infecciones humanas producidas por T. asahii. También se ha estudiado la actividad de varias combinaciones de antifúngicos, obteniéndose con la combinación de micafungina y anfotericina B un 100% de interacciones sinérgicas in vitro frente a T. asahii. Esta asociación de antifúngicos ha mostrado una excelente eficacia en el tratamiento experimental de la infección diseminada producida por T. asahii en el ratón.
Se ha desarrollado por primera vez un modelo animal de infección diseminada por Blastoschizomyces capitatus en el que se ha estudiado la eficacia del tratamiento con diferentes antifúngicos, clásicos y de reciente introducción. El fluconazol a dosis elevadas ha demostrado ser el tratamiento más efectivo de los ensayados frente a la infección experimental causada por B. capitatus.
La combinación de la micafungina con la anfotericina B ha mostrado el mayor porcentaje de interacciones sinérgicas in vitro frente a 40 cepas estudiadas pertenecientes a las cuatro especies de Cryptococcus de mayor relevancia clínica. Se ha estudiado por primera vez el tratamiento con voriconazol en un modelo experimental de criptococosis cerebral en el ratón, demostrándose una eficacia excelente, lo que sugiere la potencial utilidad de este antifúngico en el tratamiento de la infección humana.
Se ha evaluado la actividad in vitro de la micafungina combinada con la anfotericina B frente a 115 cepas pertenecientes a las siete especies de Candida de mayor importancia clínica. La disparidad de resultados obtenida en función del criterio de lectura de la CMI, evidencia la necesidad de definir los puntos de corte adecuados para la lectura de las pruebas de sensibilidad in vitro frente a combinaciones de antifúngicos cuando se utiliza la técnica del damero.
Se ha estudiado la actividad in vitro de 8 antifúngicos y de las combinaciones de la micafungina con 5 de ellos frente a diferentes cepas de Rhodotorula glutinis y Sporobolomyces salmonicolor. Únicamente la anfotericina B, el ravuconazol y el albaconazol mostraron actividad in vitro frente a R. glutinis. Los triazoles itraconazol, voriconazol, ravuconazol y albaconazol y la terbinafina presentaron buena actividad in vitro frente a S. salmonicolor. Todas las combinaciones de antifúngicos estudiadas con excepción de la combinación de la micafungina con el fluconazol mostraron un alto porcentaje de interacciones sinérgicas frente a R. glutinis. La combinación de la micafungina con el itraconazol dio lugar al mayor porcentaje de interacciones sinérgicas frente a S. salmonicolor.

http://www.tesisenxarxa.net/TDX-1205107-160744/